小児の急性気道感染症には、狭域スペクトルと広域スペクトルどちらの抗生物質がいいですか？

ご訪問ありがとうございます。

今回は、先日JAMAに報告され、個人的に気になった論文です。

残念ながら、アブストしか読めずに詳細は不明です。

参考文献　Association of Broad- vs Narrow-Spectrum Antibiotics With Treatment Failure, Adverse Events, and Quality of Life in Children With Acute Respiratory Tract Infections

リンク　　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29260224

PMID：29260224

PMID：不明

研究デザイン：後ろ向きコホート研究、前向きコホート研究

論文のPECO

P：急性上気道感染症と診断された6か月～12歳の小児

E：広域スペクトルの抗生物質

C：狭域スペクトルの抗生物質

O：後ろ向きコホート：診断から14日後の治療失敗、有害事象

　　前向きコホート：QOL、患者による有害事象の訴え

広域スペクトルの抗生物質：アモキシシリン－クラブラン酸、セファロスポリン

、マクロライド

研究対象集団の代表性

→ペンシルベニアとニュージャージーのプライマリケア診療データを使用しており、大きな問題無し

真のアウトカムか？

→真のアウトカム

調節した交絡因子は何か？マッチングされているか？

→傾向スコアマッチされている

追跡期間

→14日間

結果

①前向きコホート

※30159名のうちわけ

19179名→急性中耳炎、6746名→A群連鎖球菌咽頭炎、4234名→急性副鼻腔炎

【アウトカム】

治療失敗

広域スペクトル：3.4％　vs　狭域スペクトル：3.1％　

リスク差：0.3％（95％CI：－0.4％～0.9％）

②後ろ向きコホート

※2472名のうちわけ

1100名→急性中耳炎、705名→A群連鎖球菌咽頭炎、667名→急性副鼻腔炎

【アウトカム】

患者のQOL低下

広域スペクトル：90.2点　vs　狭域スペクトル：91.5点

スコアの差：－1.4点（95％CI：－2.4点～－0.4点）

医療者により報告された有害事象

広域スペクトル：3.7％　vs　狭域スペクトル：2.7％

リスク差：1.1％（95％CI：0.4％～1.8％）

患者により報告された有害事象

広域スペクトル：35.6％　vs　狭域スペクトル：25.1％

リスク差：12.2％（95％CI：7.3％～17.2％）

感想

　治療の失敗に関しては、広域スペクトルと狭域スペクトルで差が無い事が示されている。一方で、有害事象については広域スペクトルの方が多く報告されている。アブストしか読めないため、詳細については分からないが・・・。

　狭域スペクトルの抗菌薬で対処可能であれば、狭域スペクトルの物を使った方がいいのかもしれない。広域スペクトルの物は、次の選択肢として残しておいた方がいいのかもしれない。

今回も最後までお付き合い頂きありがとうございました。

風邪に抗菌薬は有効ですか？

ご訪問ありがとうございます。

今回は、風邪に対する抗菌薬の安全性と有効性を検討した研究です。

この論文の存在は知っていたのですが、改めて自分でも読んでみました。

参考文献　Risks and benefits associated with antibiotic use for acute respiratory infections: a cohort study.

リンク　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23508604

PMID：23508604

研究デザイン：後ろ向きコホート研究

 論文のPECO

P：急性非特異的呼吸器感染症患者

E：抗生物質服用あり

C：抗生物質服用無し

O：①重篤な薬物関連有害事象による入院　②市中肺炎による入院

※薬物関連有害事象：下痢、肝毒性、過敏症、光毒性、腎毒性、痙攣発作

研究対象集団の代表性

→UK’s The Health Improvement Network ：THIN（英国のプライマリケアデータベース）が用いられており、大きな問題は無いかと思われる。

真のアウトカムか？

→真のアウトカム

調節した交絡因子は何か？

※アウトカムごとにそれぞれ交絡因子が設定されている

→有害事象による入院：年齢、研究年、薬剤、前年の受診数、Townsendスコア

　市中肺炎による入院：年齢、年、併存疾患数、薬剤数

追跡期間

→有害事象：15日、30日　　市中肺炎：15日

結果

【処方された抗生剤】

1位：アモキシシリン　51.2％　2位：ペニシリン　17.0％　3位：エリスロマイシン　12.7％

【アウトカム】

重篤な薬物関連有害事象による入院

抗生物質あり(8.48/100,000 visit) vs 抗生物質無し(7.75/100,000 visit)

2群の差(15日)　－1.07/100,000件（95％CI：－4.52～2.38）p＝0.54

2群の差(30日)　－3.79/100,000件（95％CI：－8.38～0.80）p＝0.11

※抗生物質のクラスごとの差

βラクタム系　－1.62/100,000件（95％CI：－5.19～1.96）　p＝0.37

マクロライド系　2.40/100,000件（95％CI：－3.26～8.07）　p＝0.40

フルオロキノロン　1.06/100,000件（95％CI：－17.02～19.14）　p＝0.91

市中肺炎による入院

抗生物質あり(17.96/100,000 visit) vs 抗生物質無し(21.93/100,000 visit)

2群の差　－8.16/100,000件（95％CI：－13.24～－3.08）p＝0.002

NNT＝12255名

感想

　抗生物質を使用すると、統計学上は有意差が出ているものの、NNTは12,255名である。この結果が臨床上どれだけの意味を持つかと考えると、使用してもしなくてもほとんど変わらないのではないかと思う。

　今回の対象患者の平均年齢は抗生物質あり群47.91歳、抗生物質無し群43.98歳という事で比較的若いように思う。肺炎のリスクがもともと高いような高齢者だと、この結果をそのまま当てはめる事は出来ないのかもしれない。

　また、処方されている抗生物質の割合が、現在の国内における処方実態とは相違があるように思うので、その点も考慮は必要かと思う。(現状は、第三世代セフェムが多いような気がする…。)

　少なくとも、風邪に対する抗菌薬の効果は非常に限定的であり、耐性菌が発生する恐れも考えると、むやみに処方すべきものではないかと思う。

今回も最後までお付き合い頂きありがとうございました。

デノスマブで椎体骨折はどれぐらい防ぐことが出来ますか？

ご訪問ありがとうございます。

今回は、調剤薬局ではあまり関わることが無いかもしれないですが、担当している在宅施設で使用されている患者さんがいらっしゃる、デノスマブと骨折についての論文です。

参考文献　Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis.

リンク　　 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=19671655

PMID：19671655

研究デザイン：ランダム化比較試験

論文のPECO

P：腰椎または股関節の骨密度Tスコア－2.5～－4.0の60～90歳の女性7868名

E：デノスマブ60mg皮下注　6か月ごとに1回、36か月

C：プラセボ皮下注　6か月ごとに1回、36か月

O：(Primary) 新規の椎体骨折

　（Secondary）非椎体骨折、股関節骨折

※除外基準

骨代謝に影響がある状況、3年以上のビスホスホネート使用、5年以内にビスホスホネート静注・フッ化物・ストロンチウム使用、6週以内に副甲状腺ホルモンまたはその代謝物・ホルモン補充療法・SERM・チボロン(合成エストロゲン)・カルシトニン・カルシトリオール使用、骨密度Tスコア＜－4.0、重篤な繰り返す骨折

※骨密度Tスコアについてはこちらを参照↓

http://gecommunity.on.arena.ne.jp/archive/bmd_shittoku/ost_04.html

ランダム化されているか？

→ランダム化されている

一次アウトカムは明確か？

→明確といえる

真のアウトカムか？

→真のアウトカム

盲検化されているか？

→盲険化に関する記載が見つけられず

均等に割り付けられているか

→均等に2群に割り付けられていると思われる

ITT解析を行われているか？

→ITT解析されている

脱落率は結果を覆すほどあるか？

→82％が36か月の試験を完遂、76％が全ての機会に注射を打った

追跡期間

→平均36カ月

結果

【ベースライン】

平均年齢：デノスマブ群：72.3±5.2歳　プラセボ群：72.3±5.2歳

Tスコア

腰椎　デノスマブ群：－2.82±0.70　プラセボ群：－2.84±0.69

全股関節　デノスマブ群：－1.89±0.81　プラセボ群：－1.91±0.81

大腿骨頸部　デノスマブ群：－2.15±0.72　プラセボ群：－2.17±0.71

【アウトカム】

新規椎体骨折（Primary outcome）

デノスマブ：2.3％ vs プラセボ：7.2％

RR=0.32（95％CI：0.26～0.41）　p＜0.001　NNT＝21

非椎体骨折

デノスマブ：6.5％ vs プラセボ：8.0％

HR=0.80（95％CI：0.67～0.95）　p＝0.01　NNT＝67

股関節骨折

デノスマブ：0.7％ vs プラセボ：1.2％

HR=0.60（95％CI：0.37～0.97）　p＝0.04　NNT＝200

36か月後の骨密度（プラセボ群との差）：Figure2参照

椎体：9.2％（95％CI：8.2～10.1）

全股関節：6.0％（95％CI：5.2～6.7％）

【有害事象】

・悪性腫瘍、感染症、心血管イベント、脳卒中、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、心房細動いずれも両群で有意差無し

・湿疹はデノスマブ群3.0％、プラセボ群1.7％(p＜0.001)

感想

　デノスマブを6か月に1回打つことで、椎体骨折を抑制できるという結果である。また、継続して6か月ごとに接種することで骨密度が上昇するという結果である。デノスマブ皮下注1本の薬価は29,296円であり、ビスホスホネート剤やエルデカルシトールよりはやや割高となるようである。

　それでも、個人的に比較的進行した骨粗鬆症患者にはビスホスホネート剤やエルデカルシトールなどよりは使用する価値があるのではないかと感じた。ただし、36か月以降の骨折リスクなどがどの程度維持されるかという点は不明である事、この後長期に追跡した後で悪性腫瘍リスクがどうかという事がこの論文では不明である点は注意が必要かと思う。

　長期に追跡した論文や、テリパラチドを使用した場合どうなのかなどの論文についても読んでみようと思う。

今回も最後までお付き合い頂きありがとうございました。

β遮断薬で心不全患者の突然死を防げますか？

ご訪問ありがとうございます。

今回は心不全患者に対するβ遮断薬の効果を見たメタ分析です。

参考文献　β-Blockers for the prevention of sudden cardiac death in heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials.

リンク　　 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=23848972

PMID:23848972

研究デザイン：メタ分析

論文のPECO

P：18歳以上の心不全患者

E：β遮断薬

C：プラセボ

O：①心臓突然死　②心血管死亡　③総死亡

一次アウトカムは明確か？

→明確といえる

真のアウトカムか？

→真のアウトカム

4つのバイアス

1、評価者バイアス

・複数の評価者が独立してデータ収集しているか不明（記載が見つけられず）

評価者バイアス不明

2、出版バイアス

情報元：Central、MEDLINE

・参考文献も検索している

・言語制限なし

・ファンネルプロットも大きな偏りはないと思われる

出版バイアスはさほど問題なさそう

 3、元論文バイアス

Jadad scoreを用いて本論文の質を評価

→全ての元論文が3～5点（High quality）

※Table1参照

元論文バイアスもさほど問題なさそう

4、異質性バイアス

→心臓突然死、心血管死亡は異質性が低い。総死亡はやや異質性あり。

結果

心臓突然死

OR＝0.69　（95％CI：0.62～0.77）　I²＝0%　p<0.00001　　NNT=43

心血管死亡

OR＝0.71　（95％CI：0.64～0.79）　I²＝16%　p<0.00001　　NNT=26

総死亡

OR＝0.67　（95％CI：0.59～0.76）　I²＝40%　p<0.00001　　NNT=21

感想

　心不全患者の心臓突然死、心血管死亡、総死亡ともにβ遮断薬で抑えることが出来るという結果である。

　メタ分析であり、BucindololやNebivelolといった聞きなれないβ遮断薬のRCTも含まれているため、NNTはそのまま鵜呑みにはできないと思うが、この結果からだと、β遮断薬は安易に中止しにくいように感じた。元論文や関連論文も読んでみようと思う。

 今回も最後までお付き合い頂きありがとうございました。

転倒リスクのある薬（FRIDs）は股関節骨折を増やしますか？

ご訪問ありがとうございます。

今回は、転倒リスクのある薬（FRIDs：fall risk-increasing drugs ）と、股関節骨折リスクに関する論文です。

参考文献　Is use of fall risk-increasing drugs in an elderly population associated with an increased risk of hip fracture, after adjustment for multimorbidity level: a cohort study.

リンク　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=25475854

PMID：25475854

研究デザイン：コホート研究

論文のPECO

P：75歳以上の高齢者

E：FRIDs使用あり

C：FRIDs使用無し

O：股関節骨折

研究対象集団の代表性

→一般人口を対象にしており、大きな問題無し

真のアウトカムか？

→真のアウトカム

調節した交絡因子は何か？

→年齢、性別、併存疾患

結果

股関節骨折

(心血管薬)

心臓病に用いられる血管拡張薬　OR＝0.89（95％CI：0.74～1.06）

降圧薬　OR＝1.26（95％CI：0.46～3.42）

利尿薬　OR＝0.97（95％CI：0.84～1.12）

βブロッカー　OR＝0.92（95％CI：0.80～1.07）

カルシウム拮抗薬　OR＝0.83（95％CI：0.69～1.00）

RAS阻害薬　OR＝0.93（95％CI：0.79～1.09）

(向精神薬)

オピオイド　OR＝1.56（95％CI：1.34～1.82）

ドパミン作動薬　OR＝1.78（95％CI：1.24～2.55）

リチウム以外の抗精神病薬　OR＝1.31（95％CI：0.98～1.75）

抗不安薬　OR＝1.31（95％CI：1.11～1.54）

睡眠薬・鎮静薬　OR＝1.31（95％CI：1.13～1.52）

抗うつ薬　OR＝1.66（95％CI：1.42～1.95）

感想

　心血管薬では股関節骨折は増えないが、向精神薬では増えるという結果である。降圧薬でも股関節骨折は増えないという結果だが、この論文だけではリスクがないと言えないと思うので、関連論文を読んでいこうと思う。特に、降圧薬など開始時や増量時には転倒、骨折に十分注意が必要かと思う。

　個人的に、交絡因子の調整も不十分な気がするので、結果を鵜呑みには出来ないかなという印象。

　併用しているFRIDsが増えると、全体、また向精神薬では股関節骨折リスクが増える傾向にある。多剤併用患者では、より注意が必要かと思う。

今回も最後までお付き合い頂きありがとうございました。

日本人におけるリバーロキサバン vs ワルファリン

ご訪問ありがとうございます。

前回の記事に続けて、J-ROCKET AF試験読んでみました。

参考文献　Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation – the J-ROCKET AF study –.

リンク　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22664783

PMID：22664783

研究デザイン：ランダム化比較試験（非劣性）

※非劣性マージン：2.0

論文のPECO

P：20歳以上で脳卒中リスクの高い、非弁膜症性心房細動の日本人患者1280名

E：リバーロキサバン15mg/日（クレアチニンクリアランス30～49ml/minの患者では10mg/日）

C：ワルファリン（75歳未満はINR2.0～3.0を、75歳以上ではINR1.6～2.6を目指す）

O：(Primary)安全性： 大出血と臨床上意義のある非大出血の複合アウトカム

　　　　　　有効性：脳卒中と全身性塞栓症

※虚血性脳卒中・一過性脳虚血発作・非中枢神経系の全身塞栓症の既往歴、以下のうち2つ以上のリスク因子を持つ患者（うっ血性心不全または左室駆出率≦35％、高血圧、75歳以上、糖尿病）

ランダム化されているか？

→ランダム化されている

一次アウトカムは明確か？

→明確といえる

真のアウトカムか？

→真のアウトカム

盲検化されているか？

→二重盲検されている

均等に割り付けられているか

→均等に2群に割り付けられていると思われる

ITT解析を行われているか？

→On-treatment解析、ITT解析

サンプルサイズ

→1200名

※The study was not powered to test efficacy hypotheses and efficacy endpoints were evaluated in both the per-protocol and intention-to-treat (ITT) populations.

→有効性を評価するにはパワーが足りない

追跡期間

→30カ月

結果

【ベースライン】

平均年齢：71.1歳

CHADS₂スコア：3点以上の患者が82～85％程度

大出血と臨床上意義のある非大出血の複合アウトカム（principal safety outcome）

リバーロキサバン群：18.04％/年vs ワルファリン群：16.42％/年

HR＝1.11（95％CI：0.87～1.42）　→非劣性が示された　

大出血

リバーロキサバン群：3.00％/年vs ワルファリン群：3.59％/年

HR＝0.85（95％CI：0.50～1.43）

臨床上意義のある非大出血

リバーロキサバン群：15.42％/年vs ワルファリン群：12.99％/年

HR＝1.20（95％CI：0.92～1.56）

有害事象

リバーロキサバン群：23.6％ vs ワルファリン群：24.3％

鼻出血（出血の中で最も頻度が高かったもの）

リバーロキサバン群：16.3％ vs ワルファリン群：9.4％

脳卒中と全身塞栓症（Primary efficacy endpoint）

リバーロキサバン群：1.26％/年vs ワルファリン群：2.61％/年

HR＝0.49（95％CI：0.24～1.00）　p＝0.050

※検出力不足の為参考程度に

感想

　日本人の心房細動患者で、リバーロキサバンのワルファリンに対する大出血と臨床上意義のある非大出血の複合アウトカムの非劣性が示された。

　ROCKET AF試験ではワルファリン群は統一してINR2.0～3.0にコントロールしていたが、本研究では年齢により75歳以上では1.6～2.6にコントロールしており、より慎重にワルファリンの量を調節している印象である。また、リバーロキサバンの量も15mg/日と国内で用いられている量になっている。

　脳卒中と全身塞栓症（Primary efficacy endpoint）は、HR＝0.49（95％CI：0.24～1.00）で、リバーロキサバン群で少ない傾向にあるが、検出力不足であるため参考程度にとどめておいた方が良さそうである。

　他の論文やサブ解析なども探してみて、「どういった患者さんなら、ワルファリンよりDOACの使用を検討するか？」という事も考えていこうと思う。

今回も最後までお付き合い頂きありがとうございました。

心房細動患者に対するリバーロキサバンvsワルファリン

ご訪問ありがとうございます。

今回は、リバーロキサバンとワルファリンの比較です。ROCKET AF試験ってやつですね。

 参考文献　Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.

リンク　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=21830957

PMID：21830957

研究デザイン：ランダム化比較試験（非劣性）

※非劣性マージン：1.46

論文のPECO

P：脳卒中リスクの高い、非弁膜症性心房細動患者14264名

E：リバーロキサバン20mg/日（クレアチニンクリアランス30～49mL/minの患者は15mg/日）

C：ワルファリン（INR2.0～3.0になるよう用量調節）

O：(Primary) 脳卒中（虚血性・出血性）と全身塞栓症の複合アウトカム

※脳卒中リスク：脳卒中・一過性脳虚血性発作・全身塞栓症の既往歴、以下のうち2つ以上該当（心不全、左室駆出率35％以下、高血圧、75歳以上、糖尿病）

→CHADS₂スコア≧2点

ランダム化されているか？

→ランダム化されている

一次アウトカムは明確か？

→明確といえる

真のアウトカムか？

→真のアウトカム

盲検化されているか？

→二重盲検されている（double-dummyもされている）

※who provided sites with either real INR values (for patients in the warfarin group in

order to adjust the dose) or sham values (for patients in the rivaroxaban group receiving placebo warfarin) during the course of the trial.

→INRの変動で盲検化が見破られないよう、ワルファリン群は実際のINRを、リバーロキサバン群は偽値のINRを提供されている

隠蔽化されているか？

→Randomization was performed with the use of a central 24-hour, computerized, automated voice-response system.

隠蔽化されていると思われる

均等に割り付けられているか

→均等に2群に割り付けられていると思われる

ITT解析を行われているか？

→ITT解析、Per-protocol解析

サンプルサイズ

→14000名（パワー95％、α＝5％）

脱落率は結果を覆すほどあるか？

→追跡率＝99.8％

追跡期間

→中央値707日

結果

【ベースライン】

年齢：中央値73歳

CHADS₂スコア：平均値：3.5点　中央値：3.0点

【アウトカム】

脳卒中と全身塞栓症の複合アウトカム（Primary outcome）

リバーロキサバン群：1.7/100人年　vs 　ワルファリン群： 2.2/100人年

HR＝0.79（95％CI：0.66～0.96）　p＜0.001（非劣性が示された）

【安全性】

大出血＋臨床上意義のある非大出血

リバーロキサバン群：14.9/100人年　vs 　ワルファリン群： 14.5/100人年

HR＝1.03（95％CI：0.96～1.11）　p＝0.44

大出血

リバーロキサバン群：3.6/100人年　vs 　ワルファリン群： 3.4/100人年

HR＝1.04（95％CI：0.90～1.20）　p＝0.58

頭蓋内出血

リバーロキサバン群：0.5/100人年　vs 　ワルファリン群： 0.7/100人年

HR＝0.67（95％CI：0.47～0.93）　p＝0.02　

感想

　Primary outcomeである脳卒中と全身塞栓症の複合アウトカムは、リバーロキサバンがワルファリンに比べて劣っていない事が示されている。また、大出血は両群で差が無く、頭蓋内出血はリバーロキサバン群で少ないという結果である。用量が国内で用いられているものよりやや多いので、もう少し変わってくることも考えられるが。

　現実として、リバーロキサバンとワルファリンの間で薬価の差が非常に大きい。そのことを考慮すると、頭蓋内出血が少ないとはいえ、247人に1人程度頭蓋内出血を回避できる程度の違いであり、積極的にワルファリンからリバーロキサバンに変更を勧めるというようなものではないという印象である。

　国内の結果を検討した、J-ROCKET AF試験も読んでおく必要がある。↓

参考文献　Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation – the J-ROCKET AF study –.

リンク　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22664783

PMID：22664783

今回も最後までお付き合い頂きありがとうございました。